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Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.
Falls Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten, sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden. Nach einer Dosissteigerung sollten Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
Nach der Markteinführung wurde über Halluzinationen, Erbrechen, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhte alkalische Phosphatase, Leberinsuffizienz, Ikterus, Gewichtszu- oder abnahme berichtet.
Bisher durfte Agomelatin während der Schwangerschaft mit Vorsicht angwendet werden, neu wird es nicht mehr empfohlen.